htmlMetotreksat - behandlingsanbefaling for feildoseringer ved lavdosebehandling (15K)
Neutropeni neutropenia
<?xml version="1.0" encoding="UTF-8"?>Metotreksat - behandlingsanbefaling for feildoseringer ved lavdosebehandlinghttps://www.helsebiblioteket.no/forgiftninger/legemidler/metotreksat-behandlingsanbefaling-for-feildoseringer-ved-lavdosebehandlingForgiftningerBehandlingsanbefalingerNorskFra Giftinformasjonen. Utarbeidet 2010. Anbefalingen beskriver kun hovedtrekk ved forgiftning og behandling. Ring Giftinformasjonen (22 59 13 00) ved behov for ytterligere informasjon eller diskusjon. Feildosering ved lavdosebehandling med metotreksat kan gi alvorlige forgiftninger, og flere dødsfall har forekommet. Feildoseringer ved lavdosebehandling med metotreksat forekommer antakelig nokså ofte. Mange leger har liten erfaring med slike situasjoner, og alvorlighetsgraden er lett å undervurdere. Sen behandlingsstart kan få store konsekvenser. Lave doser metotreksat blir brukt mot blant annet leddgikt og psoriasis. Pasienten tar da tabletter hjemme, vanligvis en gang i uka. Dette er et behandlingsregime som kan være uvant for både leger, farmasøyter og pasienter. Feildoseringer er ikke uvanlig, og ofte blir ukedosen tatt flere dager på rad (kronisk overdosering). Slike feil kan i verste fall være dødelige. Det er ikke tilstrekkelig å vente og se om pasienten får reaksjoner, nødvendige tiltak må settes inn så tidlig som mulig. Dette dokumentet gjelder gjentatt metotreksatdosering. Kontakt gjerne Giftinformasjonen for hjelp til vurdering ved andre typer metotreksatforgiftninger, for eksempel store engangsinntak. Gå direkte til: Kinetikk Virkningsmekanisme Interaksjoner Toksisitet Symptomer og kliniske tegn Poliklinisk oppfølging Supplerende undersøkelser ved innleggelse Behandling Sentrale referanser Kinetikk Ved perorale inntak under 30-40 mg/m2 er biotilgjengeligheten 60-70 %. Ved større enkeltinntak mettes absorpsjonen, slik at bare 10-20 % tas opp ved inntak av over 80 mg/m2. Metotreksat metaboliseres i liten grad ved lave doser. Ved høye doser blir imidlertid en del av stoffet metabolisert av lever og tarmbakterier til tilnærmet inaktive metabolitter. Intracellulær metotreksat blir omdannet til polyglutamater, som står for mye av effekten. Metotreksat er ca. 50-60 % proteinbundet og har et distribusjonsvolum på 0,6-0,9 l/kg. Stoffet passerer blodhjernebarrieren dårlig, men diffunderer lett ut i annet vev. Rundt 50-80 % skilles uforandret ut via nyrene innen 48 timer. Hos pasienter med akutt nyresvikt er eliminasjonen forsinket (T 1/2 opp til 45 t), kroppen blir utsatt for metotreksat i lengre tid og toksisiteten øker kraftig. Metotreksat har enterohepatisk sirkulasjon. Virkningsmekanisme Metotreksat er en analog til det intracellulære koenzymet folsyre og kompetitiv reversibel hemmer av blant annet enzymet dihydrofolatreduktase (DHFR). Dette enzymet omdanner folsyre til tetrahydrofolat (FH4), som er nødvendig for DNA-syntese og celledeling. Ved hemming av DHFR blokkeres regenereringen av folat, og cellenes syntese og reparasjon av DNA hemmes. Hemmingen skjer i alle humane celler, men vev med rask celleproliferasjon er mest utsatt; dette gjelder blant annet kreftceller, slimhinneepitel, beinmargsceller, hudepitel og fosterceller. Interaksjoner Toksisiteten av metotreksat påvirkes av en rekke andre legemidler, blant annet nyretoksiske medikamenter og medikamenter som gjør urinen sur. Se for eksempel Norsk legemiddelhåndbok for en oversikt. Toksisitet Feildoseringer der ukedosen av metotreksat blir tatt flere dager på rad er nokså vanlig. Faren ved slike feildoseringer er lett å overse dersom man ikke kjenner kinetikken og virkningsmekanismen til metotreksat. Til forskjell fra mange andre legemidler er en dose metotreksat fordelt på flere dager langt mer farlig enn samme dose tatt på en gang. Det er delvis fordi opptaket blir mettet ved store enkeltdoser, slik at en mindre andel absorberes. Dessuten retineres de aktive polyglutamatene i lang tid og virker intracellulært. Graden av celleskade øker kraftig med lengden på eksponeringen. I tillegg kan faren undervurderes fordi det tar tid fra feildoseringen skjer til pasienten viser reaksjoner. Alvorlige symptomer kommer vanligvis innen 2 uker, men kan komme så sent som etter 3 uker. Det kan ikke angis nøyaktig hvor store doser som er farlige. De laveste kjente dosene som har gitt dødsfall er 2 mg daglig i 6 dager og 2,5 mg hver 12. time i 6 dager. Lite er kjent om disse pasientenes kliniske tilstand i utgangspunktet. Faktorer som øker faren for alvorlige reaksjoner Redusert nyrefunksjon Interaksjoner Folatmangel Leversvikt Pågående infeksjon Hypoalbuminemi (uansett årsak) Underernæring Tredjeromskompartment (f.eks. ascites eller pleuraeksudat) Alder > 75 år Visse genetiske varianter Kriterier for sykehusinnleggelse Dobbel dose eller en dose to dager etter hverandre er trolig ufarlig for voksne som ikke er i risikogrupper, som bruker medikamentet fast i lave doser en gang i uka, og som får folsyretilskudd. Daglig metotreksat i tre dager eller mer må ansees som potensielt alvorlig. Vurderingen er avhengig av dosen, lengden på doseringen, symptomer og funn, risikofaktorer (se forrige avsnitt ”Faktorer som øker faren for alvorlige reaksjoner”) samt blodprøvesvar. Ved fare for alvorlige reaksjoner skal pasienten legges inn til behandling. Pasienter med liten risiko for forgiftning kan eventuelt følges opp poliklinisk. Ved tvil kan Giftinformasjonen kontaktes for diskusjon. Pasientens vanlige behandlende lege kan ofte også bidra med verdifull informasjon. Fravær av reaksjoner hos pasienten og normale blodprøver kan ikke brukes til å vurdere behov for behandling, fordi det tar lang tid fra inntak til symptomer og kliniske tegn inntrer – se ”Symptomer og kliniske tegn” (under). Symptomer og kliniske tegn Organsystemer med rask "turn-over" på cellene er mest utsatt for skade ved høye metotreksatkonsentrasjoner over noe tid. Kliniske tegn og symptomer fra benmarg, hud og slimhinner er derfor ofte framtredende ved kroniske forgiftninger. Disse reaksjonene viser seg sent, gjerne 7-9 døgn etter starten av feildoseringen (variasjon 3-18 dager er dokumentert), når ”gamle” celler skulle blitt erstattet av nye. Effekt på nyrer kan inntre tidlig og forverre situasjonen. Metotreksat kan også gi leverpåvirkning. Symptomer og kliniske tegn, inndelt etter organsystemer: GI Kvalme, oppkast (ev. blodig), magesmerter, diaré, melena og slimhinneskader/betennelser i munn og øsofagus Hud Dermatitt, kløe og erytem Respirasjon Lungeinfiltrater med symptomer som tørrhoste, dyspné, takypné og cyanose Lever Reversibel økning i leverenzymer (ASAT, ALAT) og hyperbilirubinemi Nyrer Nyresvikt med symptom som kreatininstigning, oliguri og anuri kan komme tidlig i forløpet og forverre toksisiteten. Akutt nyresvikt skyldes utfelling av metotreksat og metabolitter, og er vanligst hos pasienter som er utilstrekkelig hydrert. Benmarg/blod Myelosuppresjon med leukopeni, neutropeni, anemi, trombocytopeni og pancytopeni. Immunsvikt, blødninger og sepsis. Eksempel på lett til moderat forgiftning: En økning i leverenzymverdier etter 1-3 døgn som vanligvis går spontant tilbake Påvirkning på slimhinner og blodbildet kan merkes etter 5-9 døgn Økt infeksjonsfare Eksempel på alvorlig forgiftning: Oliguri, feber, uttalte slimhinneskader, massiv hemorragisk enteritt, nyreskade, sjokk, hudinfeksjoner og pancytopeni Infeksjoner kan opptre sent i forløpet Sepsis kan være dødsårsak Poliklinisk oppfølging Kun pasienter med liten risiko for alvorlige reaksjoner skal følges opp poliklinisk. Hemoglobin, nøytrofile granulocytter og trombocytter kontrolleres. Dernest tas nye prøver senest etter 3 dager og minst ukentlig de neste to ukene på grunn av faren for komplikasjoner som sepsis og blødninger. Leverfunksjon og nyrefunksjon må følges. Man kan med fordel gi tre doser kull med 4 timers intervall, uten at effekten av dette er sikkert dokumentert. Se "Behandling" nedenfor for dosering. Supplerende undersøkelser ved innleggelse Hemoglobin, nøytrofile granulocytter og trombocytter kontrolleres ved innkomst. Dernest tas nye prøver senest etter 3 dager og minst ukentlig de neste to ukene på grunn av faren for komplikasjoner som sepsis og blødninger. Leverfunksjon og nyrefunksjon følges. Metotreksatkonsentrasjonen i serum bør hvis mulig måles 12, 24 og 48 timer etter siste inntak, deretter 1 gang per døgn til metotreksatkonsentrasjonen < 0,05-0,1 µmol/l i minst 2 påfølgende døgn. Metotreksatkonsentrasjoner som går langsomt ned kan være tegn på dårlig nyrefunksjon. NB! Trimetoprim kan interferere med konsentrasjonsmålinger av metotreksat (kan gi falskt forhøyede verdier). Behandling Behandlingen retter seg mot gjentatte doser kull, hydrering, alkalinisering av urinen, motgift, og symptomatisk behandling av komplikasjoner (infeksjoner, mucositt etc). Gjentatte doser kull Ved inntak av potensielt toksiske doser gis kull i gjentatte doser dersom tarmfunksjonen er normal. Dette senker halveringstiden til metotreksat betydelig ved at den enterohepatiske sirkulasjonen brytes. Se ev. behandlingsanbefaling for gjentatt kulldosering. Dosen til voksne er 15-30 gram, til barn 7,5-15 gram (ev. så mye kull som mulig) hver 4.-6. time i 1-2 dager. Hydrering Rikelig med væske for å hindre nyresvikt. Man tilstreber en timediurese på 1-3 ml/kg/time. Alkalinisering av urinen Urinen alkaliniseres med natriumbikarbonat til pH er 7-8. Dette øker eliminasjonen og hindrer utfelling av metotreksat og metabolitten 7-OH-MTX i nyrene. Antidot - kalsiumfolinat/kalsiumlevofolinat (folininsyre) Gi kalsiumfolinat (Calciumfolinat Hospira®, Calciumfolinate® eller Kalsiumfolinat®), eller dinatriumlevofolinat (Levofolinsyre medac®) intravenøst så raskt som mulig ved fare for metotreksattoksisitet. Ikke vent på svar på eventuelle konsentrasjonsmålinger. Metotreksat lar seg i disse tilfellene som regel ikke påvise eller finnes kun i svært lav konsentrasjon. NB! Folsyre er ikke effektiv som antidot! Peroral administrasjon av kalsiumfolinat er lite egnet i starten av behandlingen på grunn av at opptaket mettes ved store doser, samt på grunn av interaksjon med kull. Behandlingen startes derfor med intravenøs administrasjon av kalsiumfolinat. Dosering til voksne: NB! Doseringen gjelder ved bruk av kalsiumfolinat (Calciumfolinat Hospira®, Calciumfolinate® eller Kalsiumfolinat®). Ved bruk av dinatriumlevofolinat (Levofolinsyre medac®) halveres dosene. 200 mg i.v. 4 ganger daglig i 3 dager Deretter peroralt 45 mg 4 ganger daglig i 4 dager. Dosering til barn: NB! Doseringen gjelder ved bruk av kalsiumfolinat (Calciumfolinat Hospira®, Calciumfolinate® eller Kalsiumfolinat®). Ved bruk av dinatriumlevofolinat (Levofolinsyre medac®) halveres dosene. Minimum 15 mg 4 ganger daglig i minst 1 uke, eventuelt 2-3 mg per kg kroppsvekt. Behandlingstid: Behandling med antidot skal pågå i minst 1 uke (se også under ”Oppfølging” nedenfor). Forlenget behandling er anbefalt ved redusert nyrefunksjon, alvorlig benmargsdepresjon, ”tredjeromskompartment” og ødemer. Behandlingstiden skal da være dobbelt så lang for alle dosene. På grunn av den intracellulære akkumuleringen er dette anbefalt selv om metotreksat ikke kan påvises i blodet. I ekstreme tilfeller fortsetter man med behandlingen til benmargstoksisiteten er over. Forsiktighetsregler: Kalsiumfolinat har lav akutt toksisitet, men kan gi hypersensitivitetsreaksjoner og interaksjon med fenobarbital, fenytoin og primidon. Høye doser kalsiumfolinat kan senke krampeterskelen hos pasienter som bruker disse midlene (3). Karboksypeptidase G2 Karboksypeptidase G2 (Glucarpidase) er et enzym som spalter ekstracellulært metotreksat til DAMPA (inaktiv metabolitt) og glutamat. Rapporter viser at det senker metotreksatkonsentrasjonen raskt hos forgiftningspasienter. Effekt på forløpet av forgiftningene er imidlertid ikke godt dokumentert. Det er likevel mulig at behandlingen kan mildne forløpet hos nyresviktpasienter med høye metotreksatkonsentrasjoner. Karboksypeptidase har foreløpig ingen plass i behandlingen av forgiftninger ved lavdosebehandling, der metotreksatkonsentrasjonene i blodet typisk er lave. Dialyse Selv om de farmakologiske egenskapene tilsier at metotreksat egner seg for dialyse er det ikke vist at hemodialyse endrer forløpet av metotreksatforgiftninger. Symptomatisk behandling Symptomatisk behandling av komplikasjoner (infeksjoner, mucositt, benmargsdepresjon etc.) skjer etter vanlige retningslinjer. Kolonistimulerende faktorer kan være aktuelt. Ved behandling av infeksjoner bør man unngå potensielt nefrotoksiske medikamenter og medikamenter som kan øke metotreksattoksisiteten. Oppfølging Det er ofte latenstid på 5-9 døgn før alvorlige symptomer oppstår. Hvis det er indikasjon for behandling med antidot skal pasienten innlegges. Etter tre dager kan pasienten eventuelt skrives ut med peroral behandling, men må følges opp med kontroller minst ukentlig i tre uker. Sentrale referanser Smith SW, Nelson LS. Case files of the New York City Poison Control Center: antidotal strategies for the management of methotrexate toxicity. J Med Toxicol 2008; 4(2):132-140 Moisa A, Fritz P, Benz D, Wehner HD, Moisa A, Fritz P et al. Iatrogenically-related, fatal methotrexate intoxication: a series of four cases. Forensic Sci Int 2006; 156(2-3):154-157 Moore TJ, Walsh CS, Cohen MR. Reported medication errors associated with methotrexate. Am J Health-Syst Pharm 2004; 61: 1380-4 Wang RY. Antineoplastic Agents. Goldfrank's toxicologic emergencies. 8th ed. McGraw-Hill; 2006: 806-816 Sinicina I, Mayr B, Mall G, Keil W, Sinicina I, Mayr B et al. Deaths following methotrexate overdoses by medical staff. J Rheumatol 2005; 32(10):2009-2011. Brown MA, Corrigan AB. Pancytopenia after accidental overdose of methotrexate. A complication of low-dose therapy for rheumatoid arthritis. Med J Aust 1991; 155(7):493-494 Karch AM, Karch FE, Karch AM, Karch FE. A weekly dosage taken daily.[Erratum appears in Am J Nurs. 2003 Jun;103(6):14]. Am 2003; 103(4):64 Widemann BC, Balis FM, Shalabi A, Boron M, O'Brien M, Cole DE et al. Treatment of accidental intrathecal methotrexate overdose with intrathecal carboxypeptidase G2. J Natl Cancer Inst 2004; 96(20):1557-1559. Schwartz S. Borner. Glucarpidase (carboxypeptidase G2) intervention in adult and elderly cancer patients with renal dysfunction and delayed methotrexate elimination after high-dose methotrexate therapy. Oncologist 2007; 12(11), 1299-1308 Buchen S, Ngampolo D, Melton RG, Hasan C, Zoubek A, Henze G et al. Carboxypeptidase G2 rescue in patients with methotrexate intoxication and renal failure. Br J Cancer 2005; 92(3):480-487 Widemann BC, Balis FM, Shalabi A, Boron M, O'Brien M, Cole DE et al. Treatment of accidental intrathecal methotrexate overdose with intrathecal carboxypeptidase G2. J Natl Cancer Inst 2004; 96(20):1557-1559 Relevante søkeord: Metotreksat, methotreksat, methotrexate, Metoject, metotrexat, metotrexate, L01BA01, L01B A01, L04AX03, L04A X03, feildosering, gjentatt ukedose, lavdoseoverdosering, lavdoseforgiftning, kalsiumfoliant, kalsiumlevofolinat, folininsyre, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon. Dokumenthistorikk: Utarbeidet 2010 Legemidler Legemidler