html10.6 Metabolsk sykdom med debut i nyfødtperioden - (13K)
metylmalonsyreemi methylmalonic acidemia organic acidemias methylmalonic acidaemia
<?xml version="1.0" encoding="UTF-8"?>10.6 Metabolsk sykdom med debut i nyfødtperioden - https://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/metodebok-for-nyf%C3%B8dtmedisin/10-glukose/10.6-metabolsk-sykdomRetningslinjerNorskC Klingenberg, NT Songstad Bakgrunn Enkeltvis dreier det seg om stort sett meget sjeldne sykdommer. Antatt total insidens er imidlertid på 1: 2500-4000. Følgende sykdommer må vanligvis utelukkes først: Sepsis, meningitt, asfyksi, hjerneblødning, hjertefeil med "output failure", m.m. Anamnese : Uforklarlig neonatal død (søsken, guttebarn på morssiden). Siden diagnosen metabolsk sykdom kan oversees kommer man av og til først til diagnosen når et nytt barn i samme familie utvikler identisk sykdomsbilde. Patofysiologi : Akkumulasjon: Ammoniakk ved ureasyklusdefekter Organiske syrer ved organiske acidoser (--› hyperammonemi ) (--› metabolsk acidose) Energimangel: Glukose ved glykogenose ATP ved pyruvatmetabolisme (--› hypoglykemi) (--› hypotoni). Beinmargsdepresjon (--› anemi, nøytropeni og trombocytopeni): Ofte ved organiske acidoser pga direkte benmargsdeprimerende virkning av organiske syrer Hypoglykemi er nærmest obligat også ved organiske acidoser. Symptomer/klinikk Debut: Vanligvis fritt intervall på ett til flere døgn etter fødselen. Debut av symptomer ofte pga katabol tilstand eller etter introduksjon av mat. Defekter i pyruvatmetabolismen, elektronkjededefekter og transitorisk hyperammonemi hos nyfødte kan debutere ved fødselen eller kort tid deretter med respirasjonsbesvær og metabolsk (lakt-) acidose. CNS Kardiopulmonalt Gastrointestinalt/lever Forskjellig Slapp Apne Suger dårlig Unormal lukt ↓ suging Takypne Brekninger Dysmorfe trekk ↑↑ tonus Resp.besvær Diare Katarakt Kramper Ikterus Koma Hepatomegali Koagulasjonsdefekt Metabolsk sykdom fordeler seg likt hos alle nyfødte. Derfor finner vi det oftest hos fullbårne. Enkelte har dysmorfe trekk (peroksysomale sykdommer, lysosomale sykdommer). Irritabilitet, koma og hyperventilasjon er nærmest patognomonisk for ureasyklusdefekter. Ellers er det ofte uspesifikke symptomer som failure to thrive, sløvhet, brekninger, diaré, irritabilitet, slapphet, takypne, koma, kramper, vansker med å holde temperatur og ofte metabolsk acidose som er vanskelig å korrigere. Mange av sykdommene gir ikterus og leveraffeksjon. Noen få sykdommer gir avvikende kroppslukt: MSUD lukter lønnesirup, isovaleriansyreuri og multippel acylCoA dehydrogenasedefekt lukter fotsvette. OBS Sykdommene kan debutere etter nyfødtperioden, da ofte utløst av interkurrent infeksjon og/eller faste/lite næringsinntak. Metabolsk acidose med normalt anion gap (< 20) taler i retning av bikarbonat tap, enten i urin eller avføring. Laktacidose hos nyfødte er vanligvis sekundært til nedsatt vevsperfusjon (sepsis, hjertefeil etc.), det er mye sjeldnere at det er en primær metabolsk årsak (respirasjonskjede defekt). NB . Kramper i nyfødtperioden uten andre alvorlige funn som (hypoglykemi, acidose/laktacidose, hyperammonemi etc.) skyldes sjelden metabolsk sykdom med følgende ”unntak”: Pyridoksinavhengige kramper: Intraktable kramper, kan ligne på ”HIE-barn”, se kap. 9.1. Non-ketotisk hyperglycinemi: Debut 6 timer til 8 dager etter fødsel med spisevansker, alvorlig hypotoni, hikke, leteragi og apneer. Progredierer raskt med myoklonier og burst suppression på EEG (senere hypsarytmi) samt coma. Diagnosen krever aminosyremåling i plasma og CSF (ratio glycin CSF/plasma). Sulfitt oksidase mangel: Debut i løpet av første 1-2 leveuker med spisevansker, oppkast, hypotoni/hypertoni og alvorlige intraktable kramper. Ofte mikrocefali med strukturelle CNS forandringer og evt. dysmorft ansikt. Ofte føtal distress. Senere linseluksasjon. Urinsyre ofte lav i serum og urin. Sulfitt testes rutinemessig med en enkel spesialstix, må testes i fersk urin da sulfitt er ustabil (og vil ikke alltid slå ut på vanlig metabolsk screening). Peroksisomale sykdommer (Zellweger etc.): Migrasjonsforstyrrelser/misd. i CNS, alvorlig hypotoni, tidlige kramper, dysmorft ansikt, leverpåvirkning, polycystiske nyrer, skjelett- patologi). Oftest ikke symptomfritt intervall. Mål ultralange fettsyrer og fytansyre i plasma. Diagnostikk/utredning (må vurderes individuelt) Blodprøver Hematologisk status (hb, hvite, diff./utstryk og trc.) Na, K, Cl, Ca, Mg, P og syrebase. NB. Anion-gap: (Na + K ) - (Cl + HCO3) Kreatinin, urinstoff, urinsyre (_ urinsyre kan indikere organisk acidose) Blodsukker Leverprøver (ASAT, ALAT, bilirubin konjugert/ukonjugert) + INR Laktat og pyruvat. Laktat måles alltid i serum dersom metabolsk acidose og forhøyet anion gap ikke kan forklares av ketonuri eller ketonemi. Normal laktatverdi ved god sirkulasjon er < 2,3 mmol/l, mens symptomgivende primær laktacidose vil ha verdier > 5 mmol/l. Asfyksi og kramper kan også gi høye verdier på opptil 10-20 mmol/l. Pyruvat kun aktuelt å analysere når laktat er høy for å bestemme laktat/pyruvat-ratio mtp pyruvat karboksylasemangel (normal ratio <20) Aminosyrer i plasma (UNN) Ammoniakk (heparinblod, UNN): Legges på is. Må tas venøst, blir falsk forhøyet ved ”skvising” Fritt carnitin og total carnitin (UNN) og acylkarnitiner (sendes Rikshospitalet) Very Long Chain Fatty Acids (VLCFA) ved mistanke om peroxisomale sykdommer (sendes Rikshospitalet) Ekstraglass serum + EDTA blod fryses ned på -70 grader. Urinprøver Lukt? Ketoner? Glukose?, pH? Reduserende substans i urin («Clinitest»; Med Biokjemi, UNN) Urinsyre i urin Dinitrofenylhydrazin (DNPH) i urin (Med Biokjemi, UNN). Screening test for aminosyredefekter. Aminosyrer i urin (Med Biokjemi, UNN) og urin til metabolsk screening, RH. Når det haster må begge laboratorier (UNN/RH) varsles per telefon! Dinitrofenylhydrazin (DNPH) i urin (Med Biokjemi, UNN). Screening test for aminosyredefekter. Helt fersk urin til sulfitt oxidase stix ved kramper (sulfittoksidase mangel og Molybden co-faktor mangel): Stix i kjøleskapet Nyfødt Intensiv Dersom det er mistanke om metabolsk sykdom bør all urin samles de første 24 timer. Det som ikke sendes til undersøkelse fryses ned til evt. senere analyser. (Ped.Forskn.) Spinalvæske Celler, protein, glukose. - Glukosetransportprotein (GLUT1) mangel: glukoseratio-CSF/plasma <0.35, normalt 0.65±0.1 – men sjelden symptomdebut hos helt nyfødte Albumin, IgG (blodprøve parallelt), immunelektroforese (krever 2 ml) Laktat, pyruvat (blodprøve parallelt): Minst 0.5 ml, legges på is. Aminosyrer - Non-ketotisk hyperglysinemi; glysinratio CSF/plasma > 0.06-0.09 (normalt <0.04). Denne tilstanden er assosiert med neonatale kramper. - Lavt glycin og serin ved serin mangel. Serin syntetasedefekter; Serinratio CSF/plasma <0.2 MR cerebrum med diffusjonsvekting og spektroskopi Spesielt flere av de peroxisomal sykdommene gir typiske MR-forandringer ved konvensjonell us. Diffusjonsveking; ødem i både hvit og grå substans – mønster avhengig av tilstand Spektroskopi; NAA_, glutamat_, laktat_ (mønster avh tilstand) og påvisning av spesifikke metabolitter (pyruvat, grenede aminosyrer, organiske syrer mm). Kan også brukes til å evaluere respons på behandling. Postmortem leverbiopsi og hud-/hælsenebiopsi (fibroblaster) Ved rask progresjon som ikke tillater sikker diagnose mens barnet var i live. Metabolsk sykdom var sterkt mistenkt, men testing kunne ikke påvise spesifikk defekt. Ved spørsmål om diagnostikk/utredning vil det ofte være nyttig å rådføre seg med Seksjon for biokjemisk genetikk, Medisinsk Biokjemi, Rikshospitalet. Tips om utredning (ref. Tidskrift Nor Lægeforen nr. 7, 2001: 822-6) Behandling/oppfølging A. Initialt Ingen morsmelk! Liberal tilførsel av glukose 10 % i.v., gjerne 6-7 ml/kg/time, tilstreb blodsukkker på 6-7 mmol/l. Rehydrering, korreksjon av syrebase, evt.respirator, evt. antibiotika (galaktosemi er assosiert med økt risiko for gramnegativ sepsis). B. Prinsipp for videre behandling/ernæring a) Forhindre tilførsel av prekursorer (f.eks aminosyrer) til et eventuellt blokk i metabolismen. b) Heve katabolismen. c) Aktivere enzym gjennom tilførsel av kofaktorer. d) Eliminere toksiske metaboliter. 1. Gi sepsis behandling hvis klinisk svært syk. 2. Ingen proteintillførsel (24-48 timer). Ved en del tilstander må proteiner helt unngåes eller sterkt begrenses fordi det fører til akkumulasjon av toksiske produkt (ammoniakk ved sykdommer i ureasyklus, grenede aminosyrer ved maple syrup urine disease, organiske syrer ved mangler i metabolismen av organiske syrer). Gi glukose 10 %, 6-7 ml/kg/time iv (= 7-10 mg glukose/kg/min). Målsetningen er å holde blodsukker rundt 6-7 mmol/l for stimulere endogen insulinfrisettning som blokkerer katabolismen. Eventuelt kan insulininfusjon gis iv med ca 0,05 E/kg/time. CAVE hypoglykemi. Kontroller blodsukker og laktat minst en gang i timen initialt hvis det gis insulin, senere kan man øke intervallene. Ernæring bør vanligvis ikke stoppes lenger enn 24-48 timer for å unngå katabol tilstand. Deretter introduseres protein gradvis, start med 0,5 g/kg/d. Hvis enteral ernæring ikke tolereres gis parenteral ernæring, evt. tilpasset grunntilstanden. 3. Korriger metabolsk acidose med tribonat. 4. Gi kofaktorer/vitaminbehandling . Ved kritisk dårlige spebarn hvor en organisk acidose ikke kan utelukkes (metabolsk acidose og forhøyet anion gap) er det tradisjon for å gi vitamin tilskudd. VitB12 og biotin er trolig viktigst, da vitB12/biotin-responsive meatbolske tilstander kan ha debut rette etter fødsel. Andre vitaminreponsive metabolske sykdommer gir vanligvis ikke debut i nyfødtperioden, allikevel er det tradisjon for å gi andre vitaminer også. Gi derfor daglig følgende vitaminer/kofaktorer: Vit B12 : 1 mg x 1 im (Hydroksykobalamin/Vit B12 Depot inj 1 mg/ml), dag 1 og 3 Biotin : 10 mg x 2 po (kapsler a 10 mg. Kapselinnholdet tas ut, blandes i vann og gis på sonde). Vit B6 : 50 mg x 2 iv (Pyridoxin inj 50 mg/ml) Thiamin : 100 mg x 2 iv (Tiamin inj 25 mg/ml) Vit B2 : 50 mg x 2 po (Riboflavin kapsler a 50 mg. Kapselinnholdet tas ut, blandes i vann og gis på sonde). L-karnitin gis også vanligvis ved metabolsk acidose og forhøyet anion gap. Dose: 50 mg/kg x 4 iv (Carnitor® inj 200 mg/ml) eller samme dose po (Biocarn® sirup 300 mg/ml) Fortsett behandling og juster utifra laboratorieresultatene/diagnose. - Tiamin (B1) 10 mg/dag ved maple syrup urine disease. - Biotin 10 mg/dag ved isovaleriansyreemi, propionsyreemi eller multippel karboksylase defekt. - Vit B12 (Hydroxykobolamin) 2 mg/dag ved metylmalonsyreemi. 5. Hemofiltrasjon eller hemodialyse. Et komatøst barn med bekreftet metabolsk sykdom må umiddelbart dialyseres med hemofiltrasjon eller hemodialyse. Kfr. med Rikshospitalet. Hemofiltrasjon/dialyse fjerner raskt og effektivt metabolitter fra hele væskefasen i kroppen, men krever relativt ”tykke kateter” da høy clearance av metabolitter er avhengig av høy flow. Dersom hemodialyse er vanskelig tilgjengelig, kan peritoneal dialyse brukes, men det er mindre effektivt. Utskiftningstransfusjon er mye mindre effektivt og anbefales ikke. 6. Laktoseeliminasjon Ved galaktosemi er eliminasjon av laktose (disakkarid av glukosegalaktose) essensielt. 7. Diett Etter metabolsk og nevrologisk stabilisering må behandlingen fortsette med adekvat diett. Fullverdig ernæring og normal vekst. Proteinintolerante metabolske sykdommer blir ofte symptomatiske under interkurrent sykdom/feber til tross for vedlikeholdsterapi. 8. Hyperammonemi (se kap 10.7): 9. Ved tyrosinemi gis Nitisinon (Orfadin®) kapsler; dosering 2 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser. Korriger koagulopati med faktorer (FFP, Octaplex® etc.) og gi leverstøttende behandling (vitaminer, evt. Ursofalk®) ved leversvikt. 10. "Metabolsk krisepakke" på Nyfødt Intensiv (kap. 10.6-7). Pakken skal gjennomgås hver 6. måned. Det må skrives tydelig holdbarhetsdato på de forskjellige medikamentene. Dette er medisiner som vil bli brukt sjelden, men som vi skal ha i beredskap. Noe skal oppbevares i kjøleskap annet kan oppbevares i romtemperatur. Antall ampuller/flasker/kapsler som skal være i beredskap er angitt med fet skrift. L-carnitin: Biocarn® sirup 300 mg/ml (1 flask e/50 ml) - Carnitor® inj 200 mg/ml (5 amp a 5 ml) Biotin: Biotin kaps 10 mg (60 kapsler) Pyridoxin (vit. B6): Pyridoxin inj 50 mg/ml (3 ampuller a 20 ml) Riboflavin (vit. B2): Riboflavin kapsler (50 kapsler a 50 mg Tiamin (vit. B1): Tiamin inj 25 mg/ml (10 ampuller a 2 ml) Vitamin B12 Depot: Vitamin B12 Depot inj 1 mg/ml (3 amp a 1 ml) Na-benzoat 100 mg/ml (4 glass a 50 ml ) Ammonul ® inj. Væske (Na-fenylacetat/Na-benzoat 10 %/10 %). Hvis Ammonul ikke er tilgjengelig; Na-benzoat inj 100 mg/ml (2 x 50 ml) Ammonaps® granulat 940 mg/g. (1 flaske a 266g). Arginin Hydroklorid 10 % inj.væske (1 glass a 100 ml) Carbaglu® (N-carbamylglutamat) tbl á 200 mg, minste pakke. NB: Ammonul ®, Ammonaps® og Carbaglu® er dyre medikamenter. Ved leveringsproblemer tas først kontakt med Sykehusapteket UNN. Alternativt Sykehusapoteket/Barneklinikken, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet eller Scheele apoteket i Stockholm, tel 00 08-4548100. Døgnåpent, spør etter ”Metabollagret”. Referanser: Handeland M. Metabolic errors in newborn infants--diagnosis and treatment Tidsskr Nor Lægeforen 7, 2001: 822-6. Leonhard JV et al. Diagnosis and management of inborn errors of metabolism presenting around the time of birth. Acta Paediatrica 2006; 95: 6-14 Inborn Errors of metabolism: A guide for neonatologists. Mike Champion and Greenville Fox. Hefte utgitt av Orphan Europe Saudubray JM et al. Clinical approach to inherited metabolic disorders in neonates: an overview. Semin Neonatol 2002; 7: 3-15. Akuta metabola sjukdomar. Misstänkt metabol kris. PM Karolinska Sjukhuset, Stockholm 2008 Lund AM et al. Diagnostik og akut behandling af arvelige stofskiftesygdomme hos spædbørn. Ugeskr Læger 2002; 164:5613